Vorwort
Nachfolgend möchten wir Ihnen die wichtigsten wissenschaftlichen Grundlagen unserer Forschungsthematik in populärwissenschaftlicher
Form näherbringen. Dies ist aufgrund der Beschränkungen unserer Webseiten naturgemäß nur in gekürzter und dadurch teils stark vereinfachter
Form möglich. Um Ihnen dennoch ein möglichst umfassendes Bild des Themenkreises zu vermitteln, haben wir, soweit möglich, Verknüpfungen
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hinaus finden Sie im Text, soweit sinnvoll, auch Literaturverweise zu ausgewählten wissenschaftlichen Originalarbeiten, die jedoch
in der Regel in englischer Sprache verfasst sind. Eine Liste dieser Literaturverweise finden Sie im Anschluss an den Text, soweit
möglich ebenfalls mit den Verknüpfungen zu den entsprechenden Webseiten (Zugang teilweise leider kostenpflichtig). Die Rücknavigation
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1. Krebs
1.1. Volkskrankheit Krebs
1.2. Was ist Krebs?
1.3. Ist Heilung bei Krebs möglich?
2.
Unser Immunsystem – Ein kurzer Überblick
2.1. Angeborene und adaptive Immunität
2.2. Die Schlüsselrolle der Makrophagen im Immunsystem
3.
Krebs und das Immunsystem
3.1. Die Rolle des Immunsystems in der Krebsabwehr
3.2. Krebs, Zelltod und Immunsystem
3.3. Angeborene und
erworbene Immunität in der Krebsabwehr
4. Literaturverweise
1. Krebs
1.1. Volkskrankheit Krebs <
In Österreich, wie auch in anderen Industrienationen, erkrankt etwa jeder Zweite im Laufe seines Lebens an Krebs, durchschnittlich etwa jeder Vierte stirbt an den Folgen einer Krebserkrankung [1] (Abb. 1). In konkreten Zahlen bedeutet dies, dass in Österreich jährlich etwa 20.000 Menschen an Krebs sterben, EU-weit liegt diese Zahl bei etwa 1,2 Millionen [2]. Damit ist Krebs nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen Todesursache Nummer zwei, mit leider international steigender Tendenz [3]. Trotz beachtlicher Fortschritte in Diagnose und Therapie sterben, abhängig von der Krebsart, im Durchschnitt etwa 40 % aller Krebspatienten innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose. Bei aggressiven Krebsformen liegen diese Zahlen noch deutlich höher. Es ist daher wenig verwunderlich, dass sich die Krebsmedizin in erster Linie eine Verlängerung der verbleibenden Lebensspanne, wenn auch teils nur um wenige Monate, zum Ziel gesetzt hat, während eine tatsächliche Heilung in vielen Fällen nach wie vor aussichtslos erscheint.
Abb. 1. Prozentuelle Aufschlüsselung der Todesursachen in Österreich
im Jahr 2010
(Daten Statistik Austria [1])
1. 2. Was ist Krebs? <
Krebs [W] ist die unkontrollierte Vermehrung und Ausbreitung
veränderter Körperzellen und die damit einhergehende Zerstörung der Struktur und Funktion lebenswichtiger Organe. Krebs ist eine multikausale
und multifaktorielle Erkrankung, die auf dem Verlust der Kontrolle über die genetische Stabilität, die Zellteilung [W], den geregelten
Zelltod und die Gewebsverankerung einzelner Zellen unseres Körpers beruht. Die Entwicklung von Krebszellen erfolgt in aller Regel
durch die allmähliche Anhäufung genetischer Schäden einerseits und einem komplexen Wechselspiel lokaler Gewebsfaktoren andererseits,
die letztlich die Rahmenbedingungen für das unkontrollierte und invasive Wachstum eines Tumors schaffen. Die unmittelbaren genetischen
Veränderungen der Zellen können dabei entweder durch direkte substanzielle Veränderung (Mutation [W]) einzelner Gene, z.B. durch chemische
oder physikalische Einflüsse (Strahlung) zustande kommen, aber auch durch bislang schlecht verstandene Veränderungen in den Auslesemustern
einzelner Gene (sogenannte epigenetische Veränderungen [W]). Letztlich sind auch Viren [W], in vermutlich bislang unterschätztem Ausmaß,
an der Entstehung von Krebszellen beteiligt, so etwa durch Ausschaltung von Schutzmechanismen, die die genetische Integrität unserer
Zellen sicherstellen, aber auch durch direkten Einfluss auf die Regelmechanismen von Zellteilung und Zelltod sowie konkrete Mutationen.
In
diesem Sinne sind es also in erster Linie Faktoren unserer unmittelbaren Umwelt, die die Entstehung von Krebszellen nach sich ziehen,
wobei allerdings auch eine erblich bedingte Anfälligkeit für derartige Veränderungen von Körperzellen besteht, etwa durch erblich
beeinträchtigte Reparaturmechanismen für Mutationen. Trotz solcher genetischer „Prädispositionen“ dominieren jedoch, wie zahlreiche
epidemiologische Studien zu regionalen Häufigkeiten von Krebserkrankungen eindrucksvoll belegen, die äußeren Einflüsse bei Weitem [4], wobei vor allem einem „äußeren“ Faktor, nämlich unseren Ernährungsgewohnheiten eine nicht zu unterschätzende Bedeutung zukommt [5].
Neben diesen äußeren Einflüssen, die zu konkreten Veränderungen von Körperzellen führen können, bedarf es aber in der Regel zur
Entwicklung einer Krebserkrankung auch entsprechender Rahmenbedingungen im umliegenden Gewebe entarteter Zellen, um das unkontrollierte
Wachstum von Krebszellen zu ermöglichen. Hier spielen vor allem Wachstumsreize, wie sie als Folge von Gewebsschäden und den anschließenden
Heilungsprozessen gegeben sind, eine entscheidende Rolle. Hierbei sind wiederum vor allem chronische Entzündungen und die damit einhergehenden
chronischen Heilungsprozesse zu nennen, denen sehr häufig eine Schlüsselrolle in der Entstehung und Ausbreitung von Krebs zukommt [6].
Treffen
nun letztlich im Laufe der Zeit alle genannten Rahmenbedingungen zusammen, können sich einzelne veränderte Körperzellen zu größeren,
lokalen Zellwucherungen (Tumoren [W]) und im schlimmsten Fall auch durch Abwanderung von Krebszellen zu körperweit verstreuten Krebsherden (Metastasen [W]) entwickeln.
Dies stellt im Allgemeinen eine nicht mehr umkehrbare Entwicklung dar, die durch Zerstörung lebenswichtiger Organe in der Regel rasch
zum Tod des Patienten führt.
1. 3. Ist Heilung bei Krebs möglich? <
Entgegen der, angesichts der beschriebenen Situation weitverbreiteten
Sichtweise, dass Krebs ohnedies unheilbar ist, belegt die medizinische Statistik, dass knapp die Hälfte aller Krebserkrankungen, bezogen
auf die normale Lebenserwartung, nicht unmittelbar zum Tod der betroffenen Patienten führt. Dies ist zwar in Zahlen einer tatsächlichen
Heilung nicht gleichsetzbar, dennoch legt das Langzeitüberleben von Krebspatienten den Schluss nahe, dass zumindestens eine längerfristige
Kontrolle von Krebserkrankungen grundsätzlich möglich ist. Auch lassen die seltenen, aber immer wieder dokumentierten Fälle von Spontanheilungen
den Schluss zu, dass unser Körper selbst grundsätzlich zu einer vollständigen Eliminierung von Krebszellen, bzw. zu deren lebenslanger
Kontrolle in der Lage ist (mehr dazu in [7]). Eine Schlüsselrolle hierfür kommt dabei unserem Immunsystem zu.
2. Unser Immunsystem
– Ein kurzer Überblick [8]
2.1. Angeborene und adaptive Immunität <
Der Mensch besitzt, wie alle anderen höheren Wirbeltiere, ein Immunsystem [W],
welches in erster Linie zur Abwehr von Infektionen dient. Dieses, an Komplexizität nur mehr mit dem Nervensystem vergleichbare Abwehrsystem
besteht aus einer ganzen Reihe verschiedener, hochspezialisierter Zelltypen, deren geregeltes Zusammenwirken unser tägliches Überleben
sichert. Tatsächlich würden wir ohne unser Immunsystem binnen weniger Tage vor allem bakteriellen Infektionen erliegen.
Grundsätzlich besteht unser Immunsystem dabei aus einem entwicklungsbiologisch alten Teil, der für die sogenannte „angeborene“ oder „unspezifische“ Immunität [W] verantwortlich ist, und einem jüngeren Teil, der für die sogenannte „adaptive“ also anpassungsfähige Immunantwort [W] zuständig ist (siehe schematische Darstellung in Abb. 2).
Abb 2. Schematische Darstellung des Immunsystems und der wichtigsten
Immunzelltypen (siehe Text).
(© G. Schwamberger)
Diese beiden Systeme agieren nicht unabhängig voneinander, sondern sind durch
eine Vielzahl von Signalen, die durch Botenstoffe (sogenannte Cytokine) [W] oder Zelloberflächenmoleküle übermittelt werden, miteinander
vernetzt, um eine rasche und effiziente Abwehrreaktion zu ermöglichen. Eine Schlüsselrolle als Vermittler zwischen den beiden Armen
des Immunsystems kommt dabei den sogenannten Dendritischen Zellen [W] zu, da sie letzten Endes entscheiden, welche Strukturen vom
adaptiven System als „gefährlich“ erkannt und in der Folge spezifisch zerstört werden.
Funktionell unterscheiden sich das System der
„angeborenen“ und der „anpassungsfähigen“ Abwehr in mehrerlei Hinsicht:
Der angeborene Teil unserer Immunantwort basiert im Wesentlichen auf drei unterschiedlichen Zelltypen, den Freßzellen (Granulocyten [W] und Makrophagen [W]) und den Natürlichen Killer (NK)-Zellen [W].Während die Ersteren vor allem der raschen Beseitigung von eingedrungenen Mikroben (Bakterien und Pilze) dienen, fungieren die NK-Zellen
als erste Barriere gegen die Ausbreitung von Virusinfektionen, indem sie virusinfizierte Zellen als solche erkennen und zerstören.
Entscheidend für unser Überleben ist dabei in beiden Fällen die nahezu sofortige Abwehrfähigkeit dieses Systems. Um dies zu gewährleisten,
nützt die angeborene Immunantwort ein uraltes, vergleichsweise einfaches Erkennungssystem, welches auf evolutionär konservierten Strukturen
von Mikroorganismen einerseits, bzw. auf Stressmolekülen im Falle infizierter eigener Zellen beruht. In den meisten Fällen unterschwelliger
Infektionen ist dieses System selbständig in der Lage, die Erreger abzuwehren und deren körperweite Ausbreitung zu unterbinden. Der
Nachteil dieses Systems liegt jedoch darin, das jede erneute Konfrontation mit einem Erreger wieder das gleiche Reaktionsmuster auslöst,
d.h. das System erinnert sich nicht oder nur kurzfristig, was angesichts unserer lebenslangen Koexistenz mit bestimmten Erregern keine
„Ideallösung“ darstellt.
Deshalb hat die Natur mit dem adaptiven Teil des Immunsystems ein gewissermaßen erinnerungsfähiges „Turbo-Abwehrsystem“
geschaffen. Dieses besteht aus zwei oder genauer gesagt drei Zelltypen aus der Klasse der Lymphocyten, den sogenannten B-Zellen [W] und
den T-Zellen [W], wobei sich letztere wieder in sogenannte Helfer-T-Zellen [W] und Killer-T-Zellen [W] unterscheiden lassen. Im Unterschied
zum angeborenen Teil des Immunsystems sind B und T-Zellen in der Lage, nahezu jede beliebige Struktur zu erkennen und eine Abwehrreaktion
gegen diese Struktur, das sogenannte Antigen [W], einzuleiten. Dies wird durch eine enorme Vielfalt strukturell abgewandelter Rezeptor-Moleküle
erreicht, die über Abwandlungen der entsprechenden Gene während der Entwicklung dieser Zellen zustande kommt. Dabei ist entscheidend,
dass jede dieser Zellen nur einen für sie charakteristischen Antigen-Rezeptor trägt. Bindet nun ein Antigen an einen solchen Rezeptor,
so kommt es zur Aktivierung der betreffenden Immunzelle. Dies hat einerseits die dramatische Vermehrung dieser für das Antigen spezifischen
Zelle zur Folge, andererseits tragen diese Zellen auf verschiedene Weise zur Zerstörung und Beseitigung der antigen-tragenden Strukturen
(z.B. Bakterien oder Viren) bei. Hierzu gehört die Produktion von Antikörpern [W] durch aktivierte B-Zellen, die wiederum Antigene
für die Aufnahme durch Makrophagen markieren, oder die direkte Zerstörung infizierter Körperzellen durch aktivierte Killer-T-Zellen.
Hingegen haben die Helfer-T-Zellen vornehmlich die Aufgabe, die Aktivierung von B-Zellen und Killer-T-Zellen zu unterstützen. Zudem
aktivieren die Helfer-T-Zellen auch wiederum die Zellen des angeborenen Immunsystems, sodass letztlich eine koordinierte Abwehr von
eingedrungenen Erregern stattfindet.
Doch auch das adaptive Abwehrsystem hat in sich einen schwerwiegenden Nachteil. Es ist bei weitem
zu langsam. So dauert die Entwicklung einer effektiven T-Zell-Antwort 5 bis 7 Tage, während ein effektiver Schutz durch die von B-Zellen
produzierten Antikörper bis zu 14 Tage in Anspruch nehmen kann. Wären wir also ausschließlich auf diese adaptiven Abwehrreaktionen
angewiesen, so würden wir schlicht und einfach nicht existieren. Diese zeitliche Lücke schließt nun wiederum das angeborene Abwehrsystem
mit seiner eher breitbandigen, dafür aber äußerst raschen Abwehrreaktion. So ist es wenig verwunderlich, dass der Großteil der Tierwelt,
abgesehen von den Wirbeltieren, ohne den adaptiven Teil des Immunsystems auskommt, wohingegen jeder tierische Organismus ein angeborenes
Abwehrsystem besitzt. Trotzdem birgt der „Luxus“ eines zusätzlichen, adaptiven Immunsystems einen entscheidenden Vorteil, nämlich
das „immunologische Gedächtnis“. Denn es werden nach jeder erfolgten Aktivierung einer antigen-spezifischen B oder T-Zelle entsprechende
„Gedächtniszellen“ zur Seite gelegt, die bei erneutem Kontakt mir „ihrem“ spezifischen Antigen eine erheblich schnellere Aktivierungsreaktion
durchlaufen, und auf diese Weise die zeitliche Lücke rascher schließen. Auf genau diesem Prinzip beruhen vorbeugende Impfungen. Sie
verschaffen dem Immunsystem einen Zeitgewinn von etlichen Tagen, was im Zweifelsfall den Unterschied zwischen Überleben oder Nichtüberleben
bedeuten kann.
2.2. Die Schlüsselrolle der Makrophagen im Immunsystem <
Makrophagen sind die entwicklungsbiologisch betrachtet ältesten Zellen unseres Immunsystems und finden sich in sämtlichen mehrzelligen tierischen Organismen als einfachste Form eines Immunsystems. Ihre Aufgabe liegt dabei in erster Linie in der als Phagocytose [W] bezeichneten Aufnahme und Zerstörung von Fremdkörpern aller Art, einem Phänomen, dem diese Zellen letztlich auch ihre Entdeckung durch Ilya Metchnikoff [W] und die Bezeichnung Makrophagen (= große Fresser) verdanken (Abb. 3).
Abb. 3. Mikroskopische Aufnahme der Phagocytose von Hefepartikeln durch Makrophagen.
Linkes
Bild: Makrophagen und Lymphocyten in Zellkultur, unmittelbar nach Zugabe von Hefepartikeln. Rechtes Bild: 2 Stunden nach Zugabe der
Hefepartikel sind die Partikel nahezu vollständig von Makrophagen aufgenommen worden.
(© G. Schwamberger)
Tatsächlich stellen Makrophagen ein höchst effektives, und in gewisser Hinsicht weitgehend autonomes Abwehrsystem dar, das für viele tierische Organismen auch das einzige Abwehrsystem gegen eindringende Mikroorganismen geblieben ist. So ist es nicht weiter verwunderlich, daß sich diese Zellen auch bei Säugetieren in sämtlichen Geweben und Organen, wiederfinden, und dort als unmittelbare und erste Verteidigungslinie gegen das Eindringen von Mikroorganismen fungieren. Damit kommt den Makrophagen aber auch die Schlüsselrolle in der Erkennung potentiell gefährlicher Eindringlinge zu. Ist diese erfolgt, wird der Fremdkörper innerhalb weniger Minuten von den Zellen aufgenommen und zerstört. Gleichzeitig führt diese Reaktion aber auch zu einer, vorerst lokalen Aktivierung dieser Zellen, was in der Folge weitere benachbarte Makrophagen anlockt und aktiviert. In den allermeisten Fällen ist hiermit die Abwehrreaktion auch bereits abgeschlossen, ohne dass wir davon etwas bemerken würden. Im Falle einer weiter reichenden Infektion, z.B. im Zuge einer größeren Verletzung, kommt es jedoch zu einer weiträumigeren Reaktion, die sich in der Rekrutierung und Aktivierung weiterer Immunzellen aus der Blutbahn niederschlägt und zu einer heftigeren, nun durchaus spürbaren Abwehrreaktion, die wir als Entzündung [W] bezeichnen (Abb. 4).
Abb.
4. Schematische Darstellung der Schlüsselrolle der Makrophagen als Gefahrensensoren des Immunsystems (siehe Text).
(© G. Schwamberger)
Hierbei
kommt es zu einer weiteren und entscheidenden Reaktion für unsere Abwehr. Makrophagen, und die eng mit ihnen verwandten Dendritischen
Zellen, präsentieren Bruchstücke der von ihnen aufgenommenen Strukturen auf ihrer Oberfläche, und ermöglichen damit erst eine Erkennung
dieser Strukturen durch Helfer-T-Zellen, was wiederum entscheidend für die Auslösung der gesamten adaptiven Immunantwort ist. Ob nun
diese Antigen-Präsentation [W] produktiv verläuft, oder stattdessen in eine immunologische Toleranz [W], also das dauerhafte Abschalten
einer Immunreaktion, mündet, hängt in erster Linie von der Reaktion der präsentierenden Zellen auf diese Strukturen ab, und zwar davon
ob diese Strukturen ein Gefahrenpotential für den Organismus darstellen. Das gilt für eine Vielzahl mikrobieller Strukturen, die dem
Immunsystem eine Infektion signalisieren, aber auch für z.B. im Zuge einer Verletzung zerstörte körpereigene Strukturen.
Wozu dieses
ungemein komplizierte System? Da der adaptive Teil des Immunsystems, wie schon erwähnt, grundsätzlich jede beliebige Struktur, gleichgültig
ob fremd oder eigen, als Antigen wahrnehmen kann, brauchen wir ein zusätzliches Auswahlsystem zur Vermeidung unnötiger, und vor allem
gefährlicher Abwehrreaktionen gegen harmlose bzw. eigene Strukturen. Auf diese Weise „lernt“ also das adaptive Immunsystem anhand
der Erkennungsreaktionen der angeborenen Abwehr zwischen gefährlichen Eindringlingen und dem eigenen Organismus zu unterscheiden.
Ist dieser Lernprozess gestört, führt das einerseits zu einer unterdrückten Abwehreaktion, wie es z.B. bei chronischen Infektionen
der Fall ist, oder andererseits zu Abwehrreaktionen gegen eigene Strukturen (Autoimmunität [W]), wie z.B. im Falle von Rheuma [W] oder multipler Sklerose [W].
Die Kontrolle der Aktivierung der Makrophagen ist also ein überlebenswichtiger und unser gesamtes Leben währender Balanceakt, der noch dadurch erheblich erschwert wird, dass Makrophagen auch lebenswichtige Aufgaben außerhalb des Immunsystems wahrnehmen. So sind diese Zellen für viele Aspekte der normalen Gewebsarchitektur, wie z.B. den Aufbau der Blutgefäßversorgung, die Beseitigung abgestorbener Körperzellen, sowie den normalen Umbau von Geweben im Zuge von Regenerationsprozessen oder nach Verletzungen verantwortlich. Man könnte also Makrophagen mit einem Heer vergleichen, das ohne äußere Bedrohungen für konstruktive „zivile“ Aufgaben herangezogen wird, und zwar in diesem Fall gewissermaßen ohne Bewaffnung. Denn tatsächlich sind die Abwehr-orientierten und die konstruktiven Aufgaben dieser Zellen durch ein komplexes Geflecht von Signalen und Regelkreisen voneinander getrennt, d.h. die Zellen können, abhängig von den auslösenden Signalen, jeweils nur eine der beiden Funktionsbereiche ausführen (Abb. 5).
Abb. 5. Schematische
Darstellung der Doppelrolle von Makrophagen in Immunabwehr und Gewebsregeneration (siehe Text).
(© G. Schwamberger)
Gerade aber
dieser Aufgabenkonflikt ist für auch das Wachstum eines Tumors oder seine rechtzeitige Zerstörung von entscheidender Bedeutung.
3.
Krebs und das Immunsystem
3.1. Die Rolle des Immunsystems in der Krebsabwehr <
Das Immunsystem stellt neben seiner zentralen Funktion in der Abwehr von Infektionen auch einen unserer wichtigsten Schutzmechanismen vor Krebserkrankungen dar. Im Rahmen dieser Immunüberwachung kommt vor allem dem angeborenen Teil des Immunsystems, und hier wiederum, neben den NK-Zellen, den Makrophagen überragende Bedeutung in der Früherkennung und Beseitigung entarteter Zellen zu [9], wohingegen der adaptive Teil des Immunsystems hier erst in zweiter Linie zum Tragen kommt. So sind NK-Zellen und entsprechend aktivierte Makrophagen in der Lage unterschiedlichste Arten von Krebszellen anhand von spezifischen Stressmolekülen auf deren Oberfäche zu erkennen [10] und in der Folge selektiv zu zerstören (Abb. 6). Diese Reaktion stellt vermutlich unseren wichtigsten, und in der Regel äußerst effektiven Schutzmechanismus gegen immer wieder durch äußere Einflüsse entstehende Krebszellen dar.
Abb. 6. Mikroskopische Aufnahme der Zerstörung von Krebszellen durch Makrophagen.
Linkes
Bild: Trauben wachsender Krebszellen (T, ungefärbt) neben unstimulierten Makrophagen (M, rot gefärbt). Rechtes Bild: Reste (Zellkerne)
zerstörter
Krebszellen (T, dunkelblau gefärbt) neben aktivierten Makrophagen (M, rot gefärbt).
(© G. Schwamberger)
Die tatsächliche Effizienz dieser
Immunüberwachung hängt jedoch in großem Umfang vom Aktivierungszustand der entsprechenden Immunzellen ab, sodass, abhängig von inneren
und äußeren Einflußfaktoren, uns auch dieser Schutzmechanismus nicht restlos immun gegen Krebs macht. Um diesen Umstand besser zu
verstehen, müssen wir das Wechselspiel zwischen Immunsystem, und hier vor allem den Makrophagen, und Krebs näher beleuchten.
Wie bereits
erwähnt führen Makrophagen eine Art Doppelleben und können, abhängig von den lokalen Gegebenheiten in einem Gewebe zwei diametral
entgegengesetzte Aufgaben übernehmen. Außerdem wird die Aktivität der Makrophagen auch durch übergeordnete, auf den Gesamtorganismus
wirkende Faktoren beeinflusst. So gibt es eine Vielzahl von Einflüssen, welche die Polarisierung von Makrophagen in die eine oder
andere Richtung modulieren. Als Beispiele positiver, also abwehrstärkender Einflüsse wären dabei körperliche Aktivität, bestimmte
Vitamine, aber auch eine Erhöhung der Körpertemperatur (z.B. Fieber) zu nennen, wohingegen beispielsweise chronischer Stress, Schlafmangel,
mangelndes Tageslicht oder auch eine Erniedrigung der Körpertemperatur die Abwehrfähigkeit der Makrophagen negativ beeinflussen. Auch
unsere Hygiene, unsere Ernährung und diverse Umweltgifte beeinflussen auf komplexe Weise die Aktivität dieses Abwehrsystems.
Kommt
es zu einer längerfristigen Verschiebung der Balance zu Ungunsten der Abwehrfunktionen, können Krebszellen der Immunüberwachung durch
das angeborene Immunsystem entkommen und vergleichsweise rasch einen vorerst noch kleinen Tumorherd ausbilden. Gleichzeitig werden
Makrophagen aktiv in solche wachsende Tumorherde rekrutiert und machen dort in Einzelfällen bis zu 50 % der gesamten Zellmasse aus.
Sie sind dort jedoch paradoxerweise die wichtigsten Zellen für das rasche und uneingeschränkte weitere Wachstum des Tumors. Dieser
offensichtliche Widerspruch erklärt sich aus der zwiespältigen Funktion der Makrophagen und den dafür verantwortlichen Signalen. So
entspricht ein wachsender Tumor in vielen Aspekten einer Mischung aus chronischen Entzündungs- und Heilungsprozessen, was in Abwesenheit
von äußeren Gefahrensignalen zu einer Polarisierung der Makrophagen in Richtung Gewebs-aufbauender Funktionen und insbesondere zum
Aufbau einer Blutgefäßversorgung führt, die den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, und damit das weitere Wachstum des
Tumors erst ermöglicht. Die Makrophagen werden also gewissermaßen durch den wachsenden Tumor umgepolt und für dessen Bedürfnisse missbraucht[11].
Dieser Umstand hat in jüngster Zeit dazu geführt, Makrophagen etwas einseitig als krebsfördernde „Übeltäter“ zu betrachten. Doch
gleichzeitig sind diese Zellen, eine zielgerichtete Aktivierung vorausgesetzt, in der Lage, Tumoren innerhalb kürzester Zeit zu zerstören[12]. Darüber hinaus ist eine entsprechende Aktivierung von Makrophagen und Dendritischen Zellen auch die Grundlage für die Auslösung
einer nachgeschalteten, adaptiven Immunreaktion gegen den Tumor, was gewissermaßen einer natürlichen Impfung gegen den Tumor gleichkommt,
und für die Beseitigung verbleibender Metastasen und einen langfristigen Schutz vor Rückfällen entscheidend ist. Somit stellt die
Aktivierung der angeborenen Abwehrfunktionen der Makrophagen gegenüber Tumoren, wie auch schon im Falle von Infektionen, den Schlüssel
für eine erfolgreiche Immunabwehr gegen Krebs dar.
3.2. Krebs, Zelltod und Immunsystem <
Der letztgenannte Punkt bedarf noch einer
wichtigen Ergänzung. Da unser Immunsystem in allererster Linie dazu dient, eingedrungene Fremdorganismen zu erkennen und unschädlich
zu machen, und dabei körpereigene Strukturen so wenig wie nur möglich zu schädigen, steht das Immunsystem vor dem Problem, dass Krebszellen
ja letztendlich eigene, wenn auch veränderte Körperzellen sind und somit eigentlich der immunologischen Toleranz unterliegen sollten.
Und tatsächlich ist das, trotz veränderter Strukturen, auch in der Mehrzahl der Fälle so. Wie kann das (adaptive) Immunsystem nun
trotzdem Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden? Wie bereits erwähnt, erkennen NK-Zellen und Makrophagen Krebszellen vor allem
an Stressmolekülen auf deren Oberfläche. Das Vorhandensein dieser Moleküle ist gewissermaßen eine Konsequenz der fehlgesteuerten biologischen
Abläufe in den Krebszellen und signalisiert der Immunüberwachung, dass diese Zellen eine Gefahr darstellen und daher beseitigt werden
müssen. Dieses Prinzip erklärt auch, warum vor allem Makrophagen in der Lage sind, unterschiedlichste Arten von Krebszellen zu erkennen
und zu zerstören.
Warum entgehen dann letztlich Krebszellen dieser Immunüberwachung?
Neben den bereits angesprochenen Einflüssen des
lokalen Gewebsmilieus, die zu einer Unterdrückung der Immunüberwachung führen können, liegt der Schlüssel hierzu verblüffenderweise
im Gefahrenpotential toter Zellen. In wie weit kann eine tote Zelle überhaupt eine Gefahr darstellen? Dazu muss man sich vergegenwärtigen,
dass unser Organismus aus etwa 100 Billionen dicht gepackter Zellen besteht. Täglich sterben etwa 10 Milliarden dieser Zellen (das
entspricht etwa 0.01 % der Gesamtzahl) und müssen durch Teilung von Nachbarzellen ersetzt werden. Dazu müssen allerdings zuerst die
toten Zellen beseitigt werden, und zwar bevor sich deren Zellinhalt in das umliegende Gewebe ergießt und dieses schädigt. Um das zu
gewährleisten, hat die Natur den Mechanismus des programmierten Zelltodes (Apoptose) [W] entwickelt. Dieser führt zu einer aktiven,
geordneten Desintegration gealterter oder geschädigter Zellen. Gleichzeitig tauchen auf der Oberfläche dieser Zellen Moleküle auf,
die wiederum benachbarten Makrophagen signalisieren, daß die Überreste dieser Zellen beseitigt werden müssen. Ursprünglich war man
davon ausgegangen, dass dieser Prozess stillschweigend, d.h. ohne weitere Auswirkungen vonstatten geht. Dies erwies sich jedoch als
Trugschluss, denn tatsächlich führen die auf der Oberfläche apoptotischer Zellen vorhandenen „Friss mich“ Signalmoleküle gleichzeitig
zur Umpolung von Makrophagen in Richtung Gewebs-aufbauender Funktionen [13], was an sich ja auch sinnvoll ist. Gleichzeitig führt
dies jedoch, wie bereits weiter oben erwähnt, zur Unterdrückung der Abwehrfunktionen der Makrophagen [14], was im Falle von Krebszellen
natürlich fatal ist. Und das auch deshalb, weil mit dieser Polarisierung auch die Aktivierung der adaptiven Immunabwehr der T-Zellen
gegen die Krebszellen unterbleibt und das Programm des Immunsystems stattdessen auf aktive Toleranz umschaltet. Dadurch wird auch
die lokale Immunüberwachung durch Makrophagen und NK-Zellen aktiv unterdrückt, was den sich entwickelnden Tumor nun völlig der immunologischen
Kontrolle entzieht. Das Immunsystem ist gewissermaßen blind für die Krebszellen geworden.
Wie aber entstehen überhaupt apoptotische
Krebszellen?
Normalerweise unterliegt der programmierte Zelltod einer vielschichtigen Kontrolle, in der das ordungsgemäße Funktionieren
der jeweiligen Zelle überprüft wird, insbesondere was deren genetische Integrität und die Abläufe der Zellteilung angeht. Kommt es
hier zu irgendwelchen Störungen oder Signalkonflikten, wird aus Sicherheitsgründen automatisch das „Selbstmordprogramm“ der Apoptose
ausgelöst. Derartige Störungen sind nun gerade bei entarteten Zellen häufig, sodass gerade frühe Krebszellen hohe spontane Neigung
zu Apoptose zeigen. In diesem Sinne sind sich entwickelnde Krebsherde gleichzeitig Orte abnormer Zellteilungsaktivität aber auch erhöhter
Apoptose. Aber auch Methoden der konventionellen Krebsbehandlung wie Chemo- und Radiotherapie lösen durch Schädigung von Zellstrukturen
häufig den programmierten Zelltod von Krebszellen aus, was, neben einer allgemeinen Schädigung des Immunsystems, wiederum die Immunabwehr
von Krebszellen unterminiert.
Gibt es Auswege aus diesem Teufelskreis?
Der Ausweg aus diesem Dilemma liegt in den Mechanismen des Immunsystems selbst. Denn während der natürliche Tod von Zellen im Organismus in aller Regel auf apoptotischem Weg erfolgt, werden als gefährlich erkannte Körperzellen vom Immunsystem auf nicht-apoptotische Weise zerstört [15]. Bei dieser als nekrotischer Zelltod [W] bekannten Form des Zelltodes, der im Normalfall vor allem bei Gewebsverletzungen auftritt, kommt es im Gegensatz zur Apoptose zu einem raschen, unkontrollierten Zerfall der betroffenen Zellen. Dies zieht wiederum, durch die Erkennung intrazellulärer Strukturen der zerstörten Zellen durch Makrophagen und Dendritische Zellen, eine Aktivierung dieser Zellen sowie weiterer Immunzellen und damit eine verstärkten Abwehrreaktion nach sich [14], was letztlich wiederum die Auslösung einer adaptiven Immunantwort gegen veränderte oder neue Strukturen der zerstörten Zellen bewirkt [16] (Abb. 7).
Abb. 7. Schematische Darstellung der Konsequenzen der Art des Zelltodes
von Krebszellen für die immunologische Krebsabwehr (siehe Text).
(© G. Schwamberger)
Das Immunsystem unterscheidet also fundamental
zwischen planmäßig sterbenden und im Zuge von Verletzungen oder aktiv durch die Immunabwehr zerstörten Körperzellen. Dieser Mechanismus
ist letztlich entscheidend für das Funktionieren unserer Immunsystems und der Balance zwischen aktiver Immunität gegenüber z.B. Viren
oder auch veränderten Strukturen von Krebszellen, sogenannten Tumorantigenen [W], und der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber
unseren normalen Körperzellen. Würde nämlich das Immunsystem gefährliche Zellen auf apoptotischem Wege beseitigen, würde es sich ganz
einfach selbst durch Toleranz-Entwicklung in der weiteren Aktivität blockieren. Dies bedeutet allerdings auch, dass die Entscheidung
für eine adaptive Immunantwort gegenüber veränderten Strukturen körpereigener Zellen bereits auf Ebene der angeborenen Immunreaktion
erfolgt. Daraus folgt, dass die beste Voraussetzung für den Aufbau einer stabilen adaptiven Immunität gegenüber Tumorstrukturen in
der vorausgehenden Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen durch das angeborene Abwehrsystem liegt.
3.3. Angeborene und erworbene
Immunität in der Krebsabwehr <
Welche praktische Rolle spielt nun die erworbene Immunität im Verhältnis zum angeborenen Immunsystem
in der Krebsabwehr? Diese Frage ist angesichts der engen Wechselbeziehungen beider Systeme nicht immer eindeutig zu beantworten. Wie
jedoch aus den vorangegangenen Ausführungen hervorgeht, ist die erworbene Immunität grundsätzlich immer ein zeitlich verzögerter Verstärkungsmechanismus
der angeborenen Immunantwort mit dem „Bonus“ eines lebenslänglichen Gedächtnisses. Gerade letzteres stellt ohne Zweifel einen wichtigen
Schutzfaktor gegenüber verbliebenen, sogenannten „schlafenden“ Krebszellen oder Metastasen dar. Andererseits ist die spezifische Erkennung
von Tumorantigenen aber auch die größte Achillesferse dieses Systems, da Krebszellen diese Strukturen, bedingt durch ihre hohe genetische
Instabilität, im Laufe der Zeit sehr häufig verlieren und damit für die Abwehrmechanismen der erworbenen Immunität nicht mehr erkennbar
sind [17]. Dies gilt verschiedenen Studien zur Folge für fast zwei Drittel aller untersuchten Krebszellen [18]. Zudem besitzen nicht
alle Arten von Krebszellen erkennbare Tumorantigene und werden daher auch vom adaptiven Immunsystem nicht als solche erkannt.
Im Gegensatz
dazu ist die auf Stressmolekülen basierende Erkennung von Krebszellen durch das angeborene Immunsystem wesentlich zuverlässiger. Insbesondere
aktivierte Makrophagen sind in der Lage, fast alle bekannten Tumorzelltypen zu erkennen und zu zerstören, und damit in weiterer Folge,
soweit möglich, auch eine adaptive Immunantwort auszulösen. Somit kommt also dem angeborenen Immunsystem zweifelsfrei die Hauptrolle
in der körpereigenen Krebsabwehr zu. In diesem Sinne stellt das Verständnis der dieser Abwehrreaktion zugrunde liegenden molekularen
und zellbiologischen Mechanismen einen wichtigen Schlüssel zur Entwicklung wissenschaftlich fundierter biologischer Therapieansätze
für Krebserkrankungen dar.
4. Literaturverweise <
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Kurzbeschreibung finden sie hier <
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